Obecny dogmat dotyczący niedoboru witaminy B12 sugeruje bezpośredni związek pomiędzy poziomem witaminy B12 w surowicy a jej wystarczalnością. Konsekwencją tego dogmatu jest fakt, że jeśli dana osoba nie ma poziomu witaminy B12 niższego minimum normy laboratoryjnej uznaje się, że nie może mieć niedoboru witaminy B12. Jednakże wiele osób doświadcza objawów niedoboru witaminy B12, mimo że ich poziom witaminy B12 w surowicy może być prawidłowy lub znacznie wyższy niż normalnie. Późniejsze badanie markerów biochemicznych, takich jak kwas metylomalonowy lub homocysteina, może wykazać, że te markery są umiarkowane lub bardzo podwyższone co oznacza funkcjonalny niedobór B12. Wraz ze spadkiem poziomu witaminy B12, markery takie jak MMA i homocysteina zwiększają się w odwrotnej zależności do poziomów B12 w surowicy
Od ponad 40 lat wiadomo, że pomiary poziomu witaminy B12 w surowicy mogą być znacznie zniekształcone przez obecność niefunkcjonalnych analogów kobalaminy, a w wielu przypadkach pomiary poziomu witaminy B12 w surowicy nie pozwalają przewidzieć poziomu funkcjonalnie aktywnej witaminy B12. Dodatkowo niski wewnątrzkomórkowy poziom folianów często można wiązać z obecnością w surowicy nieaktywnych analogów kobalaminy
Rozważając możliwe powody funkcjonalnego niedoboru witaminy B12 często słyszymy o licie, ale czy wiecie, że takich powodów może być dużo więcej?
Od kilku lat próbuję znaleźć konkretny dowód na rolę litu w transporcie B12, bo to jest temat, który bardzo często się pojawia. Napisała o tym Amy Yasko „Lit nie tylko odgrywa rolę w nastroju, kontroli glutaminianu i ograniczaniu agresji, ale wykazano także, że bierze udział w transporcie witaminy B12”. Jest kilka badań, które to rzeczywiście sugerują. Np. P Cervantes i in w 1999 roku odkryli związany z litem spadek stężenia witaminy B12 w surowicy [1]. Osoby przyjmujące długoterminowo lit na receptę w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej mają zwykle niższy poziom witaminy B12 w surowicy niż osoby stosujące inne leki. Sugerujemy się w ten sposób, że skoro mniej w surowicy to może więcej w komórce. W innym badaniu zaobserwowano statystycznie wysoce istotną bezpośrednią zależność pomiędzy stężeniem litu i kobaltu we włosach, co sugeruje rolę litu w transporcie i dystrybucji witaminy B12 [2]
Tym niemniej w naszej biochemii nigdy nie jest tak, że jeden objaw zależy od jednej rzeczy. Wykazano np., że funkcjonalny niedobór B12 (czyli wysoki poziom w surowicy, niedobór komórkowy) może być też powiązany z funkcjonalnym niedoborem witaminy B2. Dane potwierdzają hipotezę, że w przypadku funkcjonalnego niedoboru witaminy B2 aktywność dwóch enzymów (MTHFR i MTRR) jest znacznie zmniejszona. Wtedy powtarzający się cykl metyloCo(III)B12 - Co(I)B12 jest znacznie utrudniony, w wyniku czego Co(I)B12 jest szybko utleniany do nieaktywnego Co(II)B12, którego nie można znowu zmetylować za pomocą MTRR w reakcji Co (II)B12+SAM ≥ metyloCo(III)B12+SAH. Ta nieaktywna kobalamina jest następnie wydzielana z komórki i gromadzi się w surowicy, podnosząc w ten sposób widoczny poziom witaminy B12 w surowicy, mimo że witamina B12 jest nieaktywna. Niedobór funkocjonalnej B2 może wynikać z niedoboru witaminy B2 w diecie, niedoczynności tarczycy lub z powodu braku odpowiedniego spożycia jodu, selenu i/lub molibdenu co z kolei prowadzi do niedostatecznej produkcji dwóch aktywnych form witaminy B2, czyli FMN i FAD. Zarówno FMN, jak i FAD odgrywają kluczową rolę w cyklu i utrzymaniu aktywności witaminy B12, zwłaszcza metylB12 [3]
Nadal nie są to jednak wszystkie możliwości. Okazuje się bowiem, że niezwykle istotną rolę odgrywać może tu też glutation
Chociaż ssaki nie są w stanie syntetyzować witamin de novo, potrafią przetwarzać nieaktywne formy prekursorowe otrzymane z pożywienia do aktywnych form kofaktorów. Przykładem tej zdolności jest kobalamina czy pochodne witaminy B12, które można wprowadzać z pożywienia do komórki w różnych nieaktywnych formach. Przetwarzanie wewnątrzkomórkowe prowadzi do metylokobalaminy (MeCbl)3 i 5′-deoksyadenozylokobalaminy (AdoCbl) (1,–3), które wspierają aktywność odpowiednio syntazy metioninowej i mutazy metylomalonylo-CoA. W rzeczywistości nawet zapewnienie aktywnej formy kofaktora, np. MeCbl (metylokobalamina), dominująca forma kofaktora występująca w ludzkim osoczu, wymaga jego przekształcenia w związek pośredni, który można następnie podzielić na potrzeby syntezy AdoCbl i MeCbl. Jest to konieczne, aby zaspokoić potrzeby komórkowe obu form kofaktora, tj. niemożność przekształcenia przychodzącego MeCbl (lub AdoCbl) we wspólny związek pośredni, który można wykorzystać do syntezy obu aktywnych form kofaktora, prowadziłaby do funkcjonalnego niedoboru jednej lub drugiej pochodnej kofaktora.
MMACHC - czyli wczesne białko na szlaku transportu B12. Niedawno wykazano, że gdy przychodzącym kofaktorem jest cyjanokobalamina (CNCbl), MMACHC katalizuje jej redukcyjną decyjanację, uzyskując aminę kob(II) i cyjanek. Ludzkie MMACHC, małe białko o natywnej masie cząsteczkowej 29 kDa i pozbawione kofaktorów metalicznych lub organicznych, wykazuje dużą wszechstronność, która umożliwia katalizę zarówno jednoelektronową (w przypadku cyjanokobalaminy), jak i przypuszczalnie dwuelektronowa (w przypadku alkilokobalaminy) w zależności od rodzaju napotkanej kobalaminy? Po związaniu różnych naturalnych i nienaturalnych alkilokobalamin, MMACHC przekształca je poprzez aktywność transferazy glutationowej w kolb(I)alaminę i odpowiedni tioeter glutationowy. Pod względem chemicznym reakcja ta przypomina reakcję przeniesienia metylu katalizowaną przez zależną od witaminy B12 syntazę metioninową, w której grupa tiolanowa homocysteiny wypiera grupę metylową z MeCbl, dając tioeter, metioninę i kolb(I)alaminę. MMACHC, zaangażowany w szlak przetwarzania kobalaminy, jest alkilotransferazą i wykorzystuje wewnątrzkomórkowy tiol GSH (glutation) jako nukleofil [4]
Wewnątrzkomórkowy metabolizm witaminy B12 obejmuje białko opiekuńcze CblC transportujące witaminę B12, które jest dobrze zachowane u ssaków, w tym u ludzi. Wyniki badań sugerują, że GSH dodatnio moduluje bCblC poprzez zwiększenie powinowactwa wiązania CNCbl, co zwiększyłoby wydajność funkcjonalną białka odpowiedzialnego za transport B12 [5]
Dlatego warto zawsze działać całościowo. Jeżeli borykacie się z problemem wysokiego poziomu B12 w surowicy warto sprawdzić kwas metylomalonowy i homocysteinę, żeby sprawdzić, czy jest to powiązane z niedoborem komórkowym. Jeżeli tak to wtedy warto uzupełnić witaminy z grupy B (z naciskiem na B2), można sprawdzić poziom glutationu (glutation zredukowany, utleniony), można też spróbować zmienić na jakiś czas formę suplementu (np. wprowadzić hydroksykobalaminę w miejsce metylokobalaminy). Badanie poziomu lit we krwi jest możliwe, ale normy są przewidziane dla osób leczonych dużymi dawkami litu. Można oznaczyć lit we włosie
Bibliografia:
[1] Vitamin B12 and folate levels and lithium administration in patients with affective disorders. P Cervantes, A M Ghadirian, S Vida, Biol Psychiatry 1999 Jan 15;45(2):214-21.
[2] Lithium in scalp hair of adults, students, and violent criminals. Effects of supplementation and evidence for interactions of lithium with vitamin B12 and with other trace elements, G N Schrauzer, K P Shrestha, M F Flores-Arce, Biol Trace Elem Res, 1992 Aug;34(2):161-76.
[3] Paradoxical Vitamin B12 Deficiency: Normal to Elevated Serum B12, With Metabolic Vitamin B12 Deficiency, Gregory Russell-Jones, Journal of Biology and Today's World 2022, Vol.11, Issue 3, 001-004
[4] A Human Vitamin B12 Trafficking Protein Uses Glutathione Transferase Activity for Processing Alkylcobalamins, Jihoe Kim, Luciana Hannibal, Carmen Gherasim, Donald W. Jacobsen and Ruma Banerjee, J Biol Chem. 2009 Nov 27; 284(48): 33418–33424.
[5] Glutathione increases the binding affinity of a bovine B12 trafficking chaperone bCblC for vitamin B12, Jinju Jeong, Jihoe Kim, Biochemical and Biophysical Research Communications Volume 412, Issue 2, 26 August 2011, Pages 360-365